袁慧娟/张晨虹/张发明/赵立平Cell子刊：靶向肠菌改善糖尿病周围神经病变 | 热心肠日报

今天是第2589期日报。

袁慧娟/张晨虹/张发明/赵立平Cell子刊：靶向肠菌改善糖尿病周围神经病变

Cell Metabolism[IF:29]

① 糖尿病DSPN患者的肠菌失调，产SCFA的ASVs水平下降，产LPS的ASVs水平升高；② 移植DSPN患者的肠菌可诱导模型小鼠出现更严重的周围神经病变；③ 纳入32名难治性DSPN患者进行随机双盲安慰剂对照试验，来自健康供体的粪菌移植（FMT）可调节患者肠道菌群，显著改善其神经病变、肠屏障和全身炎症；④ 鉴定出与疾病严重程度评分呈负和正相关的2个相互竞争的肠道生态功能群（有更强的产丁酸能力的guild 1和富含产内毒素基因的guild 2），分别被FMT富集和降低；⑤ 匹配供受体肠型与更好的FMT效果有关。

Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes
07-13, doi: 10.1016/j.cmet.2023.06.010

【主编评语】远端对称性多发性神经病变（DSPN）是糖尿病患者中常见的一种神经并发症，其致病机理尚未完全阐明，缺乏有效治疗手段。Cell Metabolism最新发表了河南省人民医院袁慧娟、上海交通大学张晨虹与赵立平、南京医科大学第二附属医院张发明作为共同通讯作者，河南省人民医院杨俊朋与杨雪丽、上海交通大学吴国军作为共同第一作者的研究论文，该研究通过“临床现象-机制研究-临床治疗”，揭示了肠道菌群对DSPN发病的因果贡献，为以肠道菌群为靶点治疗DSPN提供了临床证据。（@mildbreeze）

浙江大学：新型口服胰岛素递送系统，降糖+提高胰岛素敏感性

ACS Nano[IF:17.1]

① 利用小球藻吸附胰岛素并包被海藻酸钠凝胶，制成微藻-胰岛素复合口服递送系统CV@INS@ALG，可保护胰岛素免受胃部恶劣条件影响，在肠道内实现响应性药物释放；② 在1型糖尿病小鼠模型中，CV@INS@ALG表现出比直接皮下注射胰岛素更有效、更持久的降血糖作用，且不会对肠道造成损伤；③ 在2型糖尿病小鼠模型中，长期饲喂载体CV@ALG能显著提高胰岛素敏感性，有效改善小鼠肠道菌群紊乱（提升有益菌丰度），改善其胰岛素抵抗情况，缓解脏器损害。

Bioinspired pH-Responsive Microalgal Hydrogels for Oral Insulin Delivery with Both Hypoglycemic and Insulin Sensitizing Effects
07-05, doi: 10.1021/acsnano.3c04897

【主编评语】糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。目前皮下注射胰岛素易导致低血糖，注射部位皮下脂肪硬结、萎缩等，患者依从性差。近年来，多种口服胰岛素因其服用方便、患者依从性佳而备受瞩目。但口服胰岛素需克服胃肠道严苛的化学屏障、酶屏障和渗透屏障。近日，浙江大学周民、严盛及团队在ACS Nano发表最新研究，开发了一种基于微藻的口服胰岛素递送策略（CV@INS@ALG）。CV@INS@ALG可克服胃肠道屏障，保护胰岛素免受苛刻的胃部疾病影响，并在肠道中实现pH响应药物释放，值得关注。（@九卿臣）

国内团队：肠道病毒组在2型糖尿病及糖尿病肾病中的作用

Gut Microbes[IF:12.2]

① 纳入患有 (n=41) 或不患有 (n=49) 糖尿病肾病（DN）的2型糖尿病（T2D）受试者和42名健康对照者，分析其粪便病毒组的变化；② 与对照组相比，T2D受试者尤其是DN受试者的病毒丰度和多样性显著降低；③ T2D受试者中81种病毒显著改变，DN受试者中缺失12种病毒；④ T2D和DN中多种病毒功能，尤其是噬菌体裂解宿主细菌的功能显著降低；⑤ 对照组中病毒-细菌具有强相互作用，而T2D和DN中被破坏；⑥ 肠道病毒和细菌标志物联用对T2D和DN具有强大诊断性能。

Alterations in the gut virome are associated with type 2 diabetes and diabetic nephropathy
06-22, doi: 10.1080/19490976.2023.2226925

【主编评语】肠道菌群变化与2型糖尿病（T2D）及其并发症的发生有关，但其中肠道病毒组的作用未知。近日，成都中医药大学张艺、范刚和成都中医药大学附属医院刘桠与团队在Gut Microbes上发表文章，通过对粪便病毒样颗粒进行宏基因组测序，以表征T2D及其并发症糖尿病肾病（DN）中肠道病毒组改变，发现T2D及其并发症DN中肠道病毒多样性显著下降、特定病毒种类发生变化、多种病毒功能丧失及病毒-细菌相关性破坏，并揭示联合肠道病毒和细菌标记物具有诊断T2D和DN的潜力。（@圆圈儿）

吴崇明+赵柏闻等：Blautia producta——一种新型抗高脂血症益生菌

Gut Microbes[IF:12.2]

① 通过对2250株人类肠道细菌进行降脂活性筛选，发现同一物种内的菌株表现出菌种特异性的脂质调节作用；② 在抑制高脂饮食（HFD）饲喂小鼠细胞脂质积聚和改善HFD小鼠高脂血症方面，Blautia producta表现最出色；③ 采用药理学、基因组学和代谢组学的联合分析方法，确定12-甲基肉豆蔻酸（12-MMA）是Blautia producta发挥作用的关键活性代谢产物；④ 体内实验证实12-MMA可通过激活G蛋白偶联受体GPR120发挥强效的高脂血症改善作用，改善糖代谢。

Strain-level screening of human gut microbes identifies Blautia producta as a new anti-hyperlipidemic probiotic
07-05, doi: 10.1080/19490976.2023.2228045

【主编评语】高脂血症是一种常见的代谢性疾病，其主要特征是血液中脂质水平升高，通常不会导致严重症状，但其潜在病理学可发展为严重疾病，并最终可能导致死亡。越来越多的研究已经认识到肠道菌群与人类健康之间的内在关系，但对有益于脂质代谢稳态的候选细菌和衍生代谢物仍然认识不足。来自于天津中医药大学的吴崇明团队联合北京量化健康科技有限公司的赵柏闻团队和在Gut Microbes上发表一项研究，发现肠道细菌Blautia producta能有效改善高脂饮食（HFD）小鼠的高脂血症。该研究不仅促进了对代谢性疾病病因学的见解，而且为开发基于肠道微生物的治疗策略开辟了新的途径。（@EADGBE）

调节菌群的营养食品改善2型糖尿病的血脂异常

Diabetes/Metabolism Research and Reviews[IF:8.128]

① 纳入42项研究共计2692名临床受试者（1350名干预组，1342名安慰剂或对照组）；② 与安慰剂或对照组相比，补充调节菌群的营养食品可显著降低糖尿病患者总胆固醇（9.97 mg/dL）、低密度脂蛋白（6.29 mg/dL）、极低密度脂蛋白（4.52 mg/dL）和甘油三酯（22.93 mg/dL）水平，提高高密度脂蛋白水平（3.21 mg/dL）；③ 这些结果受到患者特征（如年龄或基线BMI）以及干预特征（如剂量和持续时间）的影响。

Microbiome-modulating nutraceuticals ameliorate dyslipidemia in type 2 diabetes: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression of clinical trials
06-28, doi: 10.1002/dmrr.3675

【主编评语】Diabetes/Metabolism Research and Reviews近期发表的文章，对研究合生元对脂质分布影响的临床试验进行搜索，并进行了系统综述、荟萃分析和元回归。结果显示，补充益生菌、益生元、合生元能够改善糖尿病患者的血脂异常，并可降低心血管疾病风险。（@章台柳）

中山大学：益生菌对糖尿病患者血糖控制的影响（荟萃分析）

Journal of Translational Medicine[IF:7.4]

① 纳入30项涉及1827例2型糖尿病（T2D）患者的随机临床试验进行荟萃分析，总结补充益生菌对T2D患者血糖控制的影响；② 与安慰剂相比，补充益生菌能够显著降低T2D患者的空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白（HbA1c）以及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），以上结果异质性为低到中，均不存在发表偏倚；③ 亚组分析表明，补充益生菌对高加索人、基线BMI超过30mg/m2的人群益处更大，补充双歧杆菌或食物型益生菌效果更好。

The effects of probiotics supplementation on glycaemic control among adults with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials
07-06, doi: 10.1186/s12967-023-04306-0

【主编评语】全球有超过5亿人患有糖尿病，其中约90%为2型糖尿病（T2DM），尚无法根治，其治疗依赖于长期使用抗糖尿病药物。因此，探索控制甚至逆转T2DM进展的新方法十分必要。有研究表明，肠道菌群在维持宿主代谢稳态和T2DM发病机制中起着关键作用，一些随机对照试验（RCT）也研究了补充益生菌T2DM患者血糖控制的影响。然而，相关试验的临床证据间存在差异，导致益生菌对T2DM患者血糖控制的作用仍存在争议。近日，中山大学肖苏妹团队在Journal of Translational Medicine发表了文章，对30项RCT进行系统性综述和荟萃分析，证实补充益生菌对T2DM患者的血糖控制有良好作用，并进一步指出可能获益更大的人群以及效果更好的益生菌类型，为益生菌治疗成为T2DM患者血糖控制的辅助治疗方法提供了证据。（@芥末）

肠道菌群介导肥胖引起的高血糖和器官移植排斥

American Journal of Transplantation[IF:8.8]

① 饮食诱导肥胖（DIO）小鼠空腹血糖升高，对移植物的排斥反应快于瘦小鼠；② 抗生素治疗降低了DIO小鼠空腹血糖，延长了同种异体移植物的存活时间；③ 与瘦小鼠相比，DIO小鼠的粪菌移植到无菌小鼠后，加速了小鼠皮肤移植的排斥反应；④ 无菌小鼠中，高脂饮食会加速皮肤移植排斥反应，但无菌小鼠不易肥胖且不损害小鼠葡萄糖耐量；⑤ DIO小鼠中添加肠道共生菌Alistipes onderdonkii可以降低高血糖，减轻高脂引起的炎症和葡萄糖耐受不良。

Microbiota-dependent and -independent effects of obesity on transplant rejection and hyperglycemia
06-22, doi: 10.1016/j.ajt.2023.06.011

【主编评语】肥胖是一种慢性低水平炎症状态，会缩短器官移植后病人的生存期，并增加术后并发症的风险。此外，移植后使用免疫抑制剂还会增加糖尿病风险。近期发表于American Journal of Transplantation上的研究，讨论了肠道菌群对饮食性肥胖相关移植排斥反应和高血糖的影响。结果表明，高脂饮食通过菌群依赖和非依赖两种机制诱导全身炎症和加剧移植排斥反应，而其促进高血糖的作用更多地依赖于饮食与肠道菌群的相互作用。（@RZN）

Nature子刊：GLP-1为主的抗肥胖肠道激素协同激动剂（观点）

Nature Metabolism[IF:20.8]

① 包括双重胰高血糖素样肽-1（GLP-1）-葡萄糖依赖性胰岛素促泌肽（GIP）共激动剂和三重GIP-GLP-1-胰高血糖素共激动剂在内的多类肠道激素共激动剂正在开发，并通过临床试验阶段；② GLP-1-GIP共激动剂tirzepatide于2022年获得美国FDA批准用于治疗2型糖尿病，与基础胰岛素或选择性GLP-1受体激动剂相比，其降低空腹血糖和糖化血红蛋白效果更显著；③ 在非糖尿病肥胖人群中，tirzepatide减重高达22.5%，与某些肥胖手术效果类似。

Gut hormone co-agonists for the treatment of obesity: from bench to bedside
06-12, doi: 10.1038/s42255-023-00812-z

【主编评语】胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物已广泛用于糖尿病和肥胖症的治疗，而将GLP-1类似物与其他肠道激素如葡萄糖依赖的促胰岛素肽、胰高血糖素结合的多受体激动剂正处于临床开发阶段。与GLP-1类似物相比，多受体激动剂可发挥多重生理效应、控制血糖和降低体重的效果更好、不良反应更小，有望成为糖尿病和肥胖症的新疗法。发表于Nature Metabolism上的观点，阐述了不同类型肠道激素协同激动剂的发现、发展、作用机制和临床疗效，并讨论了潜在的挑战、局限性和未来的发展。（@RZN）

肥胖引起的高血糖症加剧食物过敏

Mucosal Immunology[IF:8]

① 高糖和黄油饮食导致了小鼠肥胖、高血糖和肠道通透性增加，还伴随着口腔耐受性下降和食物过敏加剧；② STZ导致了NOD小鼠的高血糖和肠道通透性增加，然而口腔耐受性没有变化；③ 两种干预措施（二甲双胍或者抗生素）都可以改善肥胖小鼠的高血糖、肠道通透性和口腔耐受性；④ 高血糖症通过破坏肠道稳态来加剧口腔耐受性，并且肥胖引起的高血糖症是过敏加重的触发因素；⑤ 肥胖的T2D患者血清中IgE水平升高，肠道稳态相关基因下调。

Obesity-induced hyperglycemia impairs oral tolerance induction and aggravates food allergy
06-09, doi: 10.1016/j.mucimm.2023.05.008

【主编评语】肥胖是一种复杂的疾病，肥胖所引起的糖尿病常常伴有肠道粘膜免疫紊乱，导致口腔耐受性降低。流行病学证据表明，肥胖和食物过敏有关，然而肥胖如何改变肠道免疫稳态和损害口服耐受性的作用机制仍不明确。Mucosal Immunoloy最新研究表明饮食诱导的肥胖小鼠肠道粘膜发生变化，表现出肠道通透性增加和调节性T细胞减少，并且肥胖小鼠对卵清蛋白表现出更严重的食物过敏症状。该研究揭示肥胖、T2D和肠道粘膜免疫之间的作用机制，将有助于开发基于口服耐受性的治疗和食物过敏的新方法。（@RZN）

肥胖或是大便失禁等功能性胃肠病的危险因素

American Journal of Gastroenterology[IF:9.8]

① 纳入1155例患者（84%为女性）分析，其中BMI正常、超重和肥胖人群各占约1/3；② 肥胖患者大便失禁（FI）到水泻、便急和阴道指状突起的几率更高；③ 与超重或正常BMI人群相比，肥胖患者基于罗马Ⅳ标准的FI或FI与功能性便秘共存的比例更高；④ 尽管校正后肛门高压的发生率并没有显著升高，但BMI与肛门静息压呈正相关；⑤ 与BMI正常人群相比，肥胖患者更易脱肛；⑥ 肥胖与阿片类药物、抗抑郁药和抗胆碱能药物的使用显著相关，并且自评健康状态最差。

The clinical impact of obesity in patients with disorders of defecation: a cross-sectional study of 1,155 patients
07-07, doi: 10.14309/ajg.0000000000002400

【主编评语】肥胖是腹泻和良性排便疾病，特别是大便失禁（FI）和盆腔器官脱垂的危险因素，且当评估便秘中除少便外的其他症状时，肥胖已被证明与排便障碍显著相关。此外，肥胖与肛门静息压升高有关。目前，肥胖对FI、便秘以及潜在的肛肠病理生理学的临床影响仍不确定。American Journal of Gastroenterology上的一项横断面研究，发现肥胖影响特定的排便（主要是FI）、脱垂症状和病理生理表现，引起较高的肛门静息压和明显的脱肛。（@RZN）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，九卿臣，阿童木，WK红叶，芥末，RZN，DM，Leo