微生物如何影响抗肿瘤免疫？今日Nature再添新证 | 热心肠日报
今天是第2535期日报。
Nature：微生物或通过T细胞交叉反应，影响抗肿瘤免疫
Nature[IF:69.504]
① 人胶质母细胞瘤组织和细胞系的HLA II类分子提呈的抗原中包括来自细菌的肽，这些细菌肽可被患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）识别（反应较弱），并能诱导分泌促炎细胞因子；② 采用无偏倚的抗原发现方法表明，源自TIL的靶向胶质母细胞瘤新抗原的一个CD4+ T细胞克隆（TCC88）不仅能识别肿瘤衍生肽，对广泛的病原体和肠道菌群衍生的肽也有强烈反应；③ 这些微生物肽能在TIL甚至外周血记忆T细胞中引起针对肿瘤靶点的交叉反应性T细胞应答。
Microbial peptides activate tumour-infiltrating lymphocytes in glioblastoma
05-17, doi: 10.1038/s41586-023-06081-w
【主编评语】大量证据表明，微生物可以影响宿主的抗肿瘤免疫。一些研究表明，针对病原体或共生微生物抗原的T细胞交叉反应，是微生物影响抗肿瘤免疫的可能机制。Nature最新发表的一项研究表明，胶质母细胞瘤患者的肿瘤浸润性淋巴细胞（包括其衍生的CD4+ T细胞克隆）可以识别来自细菌和肠道微生物的肽，这些肽可引起针对肿瘤靶点的交叉反应性T细胞应答。这些发现为菌群如何影响抗肿瘤免疫提供了新证据，也为未来研发个体化的肿瘤疫苗疗法带来新希望。（@mildbreeze）
Nature子刊：肺癌患者肠道中念珠菌扩张或与乳酸有关？
Nature Communications[IF:17.694]
① 纳入75名无全身性念珠菌感染的晚期肺癌患者收集其粪便，进行宏基因组和ITS测序，发现无感染肺癌患者念珠菌水平显示出较高变异性；② 相比低念珠菌样本，高念珠菌样本菌群具有更高代谢灵活性和更低贡献多样性；③ 开发出机器学习模型，使用细菌分类或功能相对丰度可预测外部验证队列中念珠菌水平；④ 肠道念珠菌过度增长与产乳酸细菌增加、产短链脂肪酸和需氧细菌系统减少有关，念珠菌可利用乳酸作为营养来源促使其与肠道中其他真菌竞争。
Candida expansion in the gut of lung cancer patients associates with an ecological signature that supports growth under dysbiotic conditions
05-09, doi: 10.1038/s41467-023-38058-8
【主编评语】念珠菌在人体肠道中过度生长被认为是侵袭性念珠菌病的先决条件，肠道细菌群能否促进或限制念珠菌的过度生长，仍需进一步解析。近日，莱布尼兹天然产物研究和感染生物学研究所研究人员在Nature Communications发表最新研究，通过宏基因组学数据和体外竞争实验揭示了与念珠菌水平相关的强大细菌组特征。即在低氧条件下，由于SCFAs产生菌的减少，念珠菌可将肠道中额外的乳酸作为碳源而获得竞争优势，值得关注。（@九卿臣）
肿瘤菌群中的致病共生菌可预测结直肠癌术后的预后
Microbiome[IF:16.837]
① 纳入135名接受手术切除的结直肠癌患者，鉴定出5个黏膜菌群聚类在肿瘤和正常粘膜间存在显著差异；② 聚类7（含具核梭杆菌和毗邻颗粒链菌）与肿瘤正相关，其肿瘤丰度可独立预测较好的无病生存率；③ 聚类1（含普氏栖粪杆菌和活泼瘤胃球菌）与肿瘤负相关，其肿瘤丰度可独立预测较差的无病生存率；④ 代谢产物群落1由中/长/超长链脂肪酸、鞘磷脂和溶血磷脂组成，与肿瘤负相关；⑤ 代谢产物群落2由磷脂酰胆碱、核苷和氨基酸组成，与肿瘤正相关。
Pathobionts in the tumour microbiota predict survival following resection for colorectal cancer
05-08, doi: 10.1186/s40168-023-01518-w
【主编评语】Microbiome上发表的一项前瞻性观察性队列研究结果，在135名结直肠癌切除术后的患者中，鉴定出了肿瘤黏膜菌群与正常黏膜菌群的差异，并发现肿瘤菌群中的特定菌群聚类与预后（无病生存率）相关。（@aluba）
肿瘤内溶瘤细菌或可用于靶向抗癌治疗？
Advanced Science[IF:17.521]
① 从结肠癌组织中分离出3种细菌奇异变形杆菌（A-gyo）、光合沼泽红假单胞菌（UN-gyo）及两者组合（AUN），将其注射到各种癌症小鼠模型；② 这些细菌会引起小鼠产生强烈抗肿瘤反应，触发免疫系统杀死肿瘤细胞，显著延长其生存期，带来有效免疫记忆；③ 小鼠模型中，以AUN形式存在的A-gyo和光合UN-gyo间关联引发强烈的抗癌反应，用这些细菌治疗过的肿瘤小鼠存活率显著延长；④ 肿瘤中AUN的近红外荧光显著，且对活组织影响很小，具有生物相容性。
Discovery of Intratumoral Oncolytic Bacteria Toward Targeted Anticancer Theranostics
05-07, doi: 10.1002/advs.202301679
【主编评语】近年来，多项研究发现一些细菌能够选择性地在缺氧环境肿瘤中生长，研究人员对细菌制剂作为抗癌药物的兴趣越来越大。近日，日本先进科学技术研究所的人员在Advanced Science发表最新研究，发现与天然光合细菌相关的肿瘤内细菌具有生物相容性和较强的免疫原性抗癌作用，会优先在肿瘤环境中生长和增殖，有效产生免疫细胞浸润肿瘤，在结直肠癌、肉瘤、转移性肺癌和广泛耐药乳腺癌小鼠模型中产生了强烈抗癌效果，显著延长其生存期，值得关注。（@九卿臣）
Cell子刊：脂肪肝通过胞外囊泡或可促进癌症向肝脏转移？
Cell Metabolism[IF:31.373]
① 构建结直肠癌肝转移小鼠模型，发现脂肪肝会产生含有促癌性miRNA的胞外囊泡（EV），并创造一个易导致结直肠癌肝转移的前转移和前转移肝微环境；② EV会将前致癌miRNA从脂肪肝细胞转移到转移性癌细胞，通过抑制LATS2增加Yes相关蛋白（YAP）活性；③ 在结直肠癌肝转移伴脂肪肝中，YAP活性升高，通过产生CYR61诱导M2巨噬细胞浸润，促进癌细胞生长和免疫抑制微环境；④ 脂肪肝诱导的EV-miRNA、YAP信号和免疫抑制微环境促进了结直肠癌的肝转移。
Extracellular vesicles in fatty liver promote a metastatic tumor microenvironment
05-11, doi: 10.1016/j.cmet.2023.04.013
【主编评语】肥胖和非酒精性脂肪性肝病是结直肠癌的重要危险因素，多项研究发现脂肪肝通过改变肝脏炎症和免疫微环境来增强转移性肝肿瘤的生长。但由于脂肪肝肿瘤微环境的异质性，转移机制存在较大差异，仍需进一步探究。近日，西达赛奈医学中心研究人员在Cell Metabolism发表最新研究，发现脂肪肝中肝细胞产生的胞外囊泡通过miRNA促进致癌的YAP信号和免疫抑制微环境，进而促进结直肠癌肝转移的进展。因此，非酒精性脂肪性肝病可能通过产生复杂的转移性肿瘤微环境，促进结直肠癌肝转移，值得关注。（@九卿臣）
南方医院：Akk菌的胞外囊泡促进小鼠胎盘形成并减轻先兆子痫
Journal of Extracellular Vesicles[IF:17.337]
① 先兆子痫（PE）小鼠模型的肠道菌群失调，Akk菌的丰度显著下降；② Akk菌处理可显著降低PE小鼠的收缩压和尿蛋白水平，促进胎儿生长，并改善胎盘病理；③ Akk菌来源的胞外囊泡（AmEV）从胃肠道转移到胎盘，从而缓解PE小鼠的症状；④ 机制上，AmEV激活EGFR-PI3K-AKT信号通路，增强滋养层细胞对螺旋动脉（SpA）的侵袭，并重塑SpA，从而在PE中起到保护性作用。
Extracellular vesicles derived from Akkermansia muciniphila promote placentation and mitigate preeclampsia in a mouse model
05-11, doi: 10.1002/jev2.12328
【主编评语】南方医科大学南方医院的黄丽萍团队与郑磊团队在Journal of Extracellular Vesicles上发表的一项最新研究结果，先兆子痫小鼠的肠道菌群中的Akk菌丰度降低，而补充Akk菌可缓解先兆子痫。机制上，Akk菌来源的胞外囊泡激活EGFR-PI3K-AKT信号通路，促进滋养层细胞重塑螺旋动脉，从而减轻先兆子痫的症状。（@aluba）
天津大学Cell子刊：厌氧菌中参与嘌呤降解的酶
Cell Chemical Biology[IF:9.039]
① 严格厌氧细菌中参与嘌呤降解的酶仍然未知；② 研究人员报道了这些酶的鉴定和表征（命名为XnhABCDE），其中包括属于不同酶家族的四种水解酶和一种异戊二烯黄素单核苷酸依赖性脱羧酶；③ XnhABCDE依次降解黄嘌呤形成甲氨基甘氨酸；④ 将前两种水解酶引入大肠杆菌Nissle 1917，使其在黄嘌呤作为唯一氮源条件下厌氧生长；⑤ 口服这些工程益生菌可以改善黑腹果蝇模型的高尿酸血症，包括肾尿酸结石的形成和缩短寿命，为开发解嘌呤益生菌提供新途径。
Anaerobic purinolytic enzymes enable dietary purine clearance by engineered gut bacteria
05-09, doi: 10.1016/j.chembiol.2023.04.008
【主编评语】尿酸是嘌呤降解的最终产物，会导致高尿酸血症和痛风，困扰数亿人。饮食中嘌呤的摄入加剧了痛风，因此一种潜在的治疗策略是增强肠道菌群对嘌呤的降解。好氧嘌呤降解涉及由O2依赖性尿酸酶催化的尿酸氧化脱芳。在严格厌氧细菌中，参与嘌呤降解的酶仍然未知。天津大学的张雁和Yiwen Wang与团队合作在Cell Chemical Biology发表文章，在严格厌氧菌中鉴定出参与嘌呤降解的酶，并将其中两种水解酶导入大肠杆菌，可缓解果蝇的痛风症状，为开发解嘌呤益生菌提供新途径。（@章台柳）
国内团队Nature子刊：白藜芦醇抑制肠道乳糜微粒分泌，维持脂质稳态
Nature Communications[IF:17.694]
① 白藜芦醇（RSV）减少HFD小鼠乳糜微粒分泌，并通过降低NF-κB-p65转录活性，抑制空肠清道夫受体B类1型（SR-B1）表达；② HFD喂养下，肠黏膜特异性SR-B1敲除小鼠脂质稳态得到改善，但RSV无法进一步缓解；③ RSV不能抑制Caco-2细胞中SR-B1表达，但RSV处理的HFD小鼠的粪便提取物可以降低细胞SR-B1表达；④ RSV小鼠粪便菌群移植可抑制受体小鼠空肠SR-B1，降低粪便胆汁酸水平和胆盐水解酶活性；⑤ RSV需长时间“重塑”肠道微生物组实现脂质稳态作用。
Resveratrol intervention attenuates chylomicron secretion via repressing intestinal FXR-induced expression of scavenger receptor SR-B1
05-09, doi: 10.1038/s41467-023-38259-1
【主编评语】白藜芦醇是一种天然多酚类抗氧化剂，能够改善胰岛素信号和能量稳态。然而，靶向多器官（无明确受体）和生物利用度极低两个缺点限制了其应用。近日，中山大学和多伦多大学团队共同发表在Nature Communications上的一项研究，发现白藜芦醇可抑制肠道乳糜微粒分泌，肠道菌群是其主要靶点，且白藜芦醇通过降低FXR刺激的肠道SR-B1升高来改善脂质稳态。（@RZN）
国内团队：小檗碱如何抑制高脂饮食相关大肠癌？
International Journal of Biological Sciences[IF:10.75]
① 小檗碱（BBR）干预会调节由高脂饮食（HFD）引起的肠道菌群/代谢物失衡、抑制细胞增殖、减轻肠道屏障功能障碍，进而阻止结直肠癌（CRC）发展；② BBR干预会促进有益菌增值（如阿克曼菌属和副拟杆菌属），抑制溶血磷脂酰胆碱（LPC）产生以及致癌途径和促炎信号基因；③ 肠道菌群缺失的CRC小鼠在给予或不给予BBR时LPC浓度无差异，且BBR干预无法抑制抗生素治疗的CRC小鼠的肿瘤进展。④ BBR通过调节肠道菌群介导LPC进而直接抑制HFD相关的CRC。
Berberine inhibits high fat diet-associated colorectal cancer through modulation of the gut microbiota-mediated lysophosphatidylcholine
04-09, doi: 10.7150/ijbs.81824
【主编评语】多项研究发现，膳食脂肪摄入与结直肠癌风险升高正相关。但目前，由于高脂饮食引起的结直肠癌发病机制复杂，临床治疗仍然不足。近日，浙江省肿瘤医院姚庆华、浙江中医药大学第一附属医院郭勇及团队在International Journal of Biological Sciences发表最新研究，通过动物实验结合粪菌移植，发现小檗碱通过调节肠道菌群介导血磷脂酰胆碱进而直接抑制高脂饮食相关的结直肠癌，从而为临床预防和治疗西方饮食相关结直肠癌提供了一种有希望的微生物调节治疗策略，值得关注。（@九卿臣）
乳腺癌患者化疗后体重增加，肠道菌群可能是关键
BMC Medicine[IF:11.15]
① 纳入40例早期乳腺癌患者，分为仅接受辅助内分泌治疗、辅助化疗或两者皆有，分析其粪便和血浆样本；② 与仅使用内分泌治疗相比，化疗导致体重显著增加，android/gynoid的脂肪分布比例增加；③ 接受化疗的患者每月平均总质量增加0.15%，而接受仅内分泌治疗的患者每月总质量减少0.19%④ 化疗后粪便钙卫蛋白增加了两倍，表明发生干扰素依赖性炎症和结肠炎症；⑤ 微生物物种的丰度和种类都有所减少，表明炎症变化与化疗对肠道菌群的影响同时发生。
Chemotherapy-induced weight gain in early-stage breast cancer: a prospective matched cohort study reveals associations with inflammation and gut dysbiosis
05-11, doi: 10.1186/s12916-023-02751-8
【主编评语】早期乳腺癌症患者接受化疗有患代谢性疾病和体重增加的风险，这可能导致发病率增加，生存质量下降。BMC Medicine近期发表的文章，通过对比内分泌治疗和化疗对早期乳腺癌患者的影响，发现化疗会导致患者的体重增加和炎症性疾病，并发现肠道菌群的改变可能通过诱导全身炎症而导致化疗的副作用。这提示我们，肠道菌群可能是预防化疗依赖性人体变化的潜在靶点。（@章台柳）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，DM，九卿臣，阿当，阿童木，Zzz，章台柳
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